讲述了科研队在考察途中遭遇飞机失事坠入无人冰山，种群研究之旅变亡命之旅。科研小队幸存者宋武（郭晋东饰）在带领众人逃生途中遇雪山巨狼追击，患有自闭症的女儿静雯（刘一涵饰）被巨狼掳走成为人质。为解救女儿，他决定勇闯狼穴与变异巨狼展开生死之战。食人狼群步步紧逼，同伴接连沦为“狼口美餐”，巨狼围攻、雪山求生，多重威胁不断升级，一场人与灾难、巨兽之间惊心动魄的较量就此展开。面对这场生死考验众人能否逃出生天？力量悬殊的人兽对战最终谁输谁赢？
故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
